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    我国学者在骨脑轴代谢调控理论研究取得进展

    发布时间:2024-02-27 点击次数: 作者:景明 来源:央视新闻

    在国家自然科学基金重大项目等资助下,南京大学医学院郭保生教授、蒋青教授团队与石云教授团队合作,明确骨脑轴代谢紊乱加速病理状态下认知功能损伤的新调控机制。研究成果于2月26日在线发表于“Nature Metabolism”。

    近年来临床研究发现,衰老、阿尔兹海默症等病理状态下骨代谢异常与认知功能损伤具有显著相关性,然而具体机制尚不完全清楚。目前认为,在病理状态如女性绝经过程中,体内雌激素水平降低,血中卵泡刺激激素(FSH)浓度增加,可能是导致骨代谢异常和认知功能损伤并发,加速阿尔兹海默症等神经退行性疾病发生的重要原因。实际上,骨骼除了具有运动、支持的作用外,其作为一种非典型内分泌器官,在维持机体稳态平衡中起到重要作用。因此,能从骨源性因子角度出发,构建骨脑轴代谢调控理论,探索病理状态下,骨代谢异常对认知功能损伤的机理,可为后续临床治疗阿尔兹海默症等神经系统疾病开拓新的思路。

    该团队研究发现,在认知功能保持正常的住院患者中,随年龄增长,脑脊液中sclerostin浓度显著上升。sclerostin作为主要由骨细胞表达分泌的蛋白,在老年小鼠皮质骨中表达显著上调,这与脑脊液中浓度增加相一致。进一步研究发现,老年小鼠骨细胞分泌的sclerostin可通过血脑屏障,与神经元细胞表面Lrp6受体结合,参与到随年龄增长的中枢神经元Wnt/β-catenin信号抑制过程。之后研究者通过构建骨细胞特异性Sost基因编辑小鼠模型,明确sclerostin蛋白通过抑制中枢神经元细胞Wnt/β-catenin信号,损害神经元突触可塑性和完整性,从而加速认知功能衰退。此外,Wnt/β-catenin信号在阿尔兹海默症(Alzheimer’s Disease,AD)的发病机制中起到重要作用,随后研究者通过在AD模型小鼠和细胞实验中的研究,明确靶向增加骨细胞源sclerostin蛋白浓度,能通过Lrp6/β-catenin/β-secretase (BACE1) 途径促进Amyloid β(Αβ)蛋白的表达分泌,加速淀粉样板块的形成,加重阿尔兹海默症模型小鼠认知功能的损伤,这一结论与临床患者数据分析结果相一致。

    德累斯顿工业大学内分泌科Lorenz Hofbauer 教授在同期发表的研究简报中对该研究工作高度评价,他认为“这是一篇出色的论文,提供了令人信服的实验证据,阐明了骨细胞源性sclerostin蛋白在神经退行性疾病中的作用及其机制,证明用于治疗严重骨质疏松症的sclerostin中和抗体具有治疗阿尔茨海默症的潜能。总体而言,这是一项令人兴奋的研究,为骨细胞生物学与神经退行性疾病之间的强有力机制联系提供了支持。这项研究可能在阿尔茨海默症及类似衰老相关神经退化性疾病的预防或治疗方面具有广泛的影响。”

    该研究成果不仅揭示了骨脑轴代谢紊乱在阿尔兹海默症等疾病过程中认知功能损伤的机制,也丰富了器官之间相互调控的理论基础,为临床治疗阿尔兹海默症等神经退行性疾病提供新的思路。

    来源:总台江苏总站