胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一，由于早期症状隐匿、缺乏可靠的诊断标志物，大多数患者确诊时已处于中晚期，严重威胁人类生命健康。因此，开发高灵敏度、高特异性的肿瘤标志物对于胰腺癌的早期发现和精准诊断具有重要意义。近年来，蛋白质异常糖基化修饰被认为是肿瘤发生发展的重要分子特征，为新型肿瘤标志物的发现提供了新的方向。其中，聚唾液酸（polysialic acid，polySia）是一类与多种恶性肿瘤密切相关的特殊糖链，具有重要的肿瘤诊断潜力。然而，由于缺乏高性能的特异性识别试剂，聚唾液酸在肿瘤中的表达特征及其相关糖蛋白尚未得到充分解析，限制了其在临床诊断中的应用。我校刘震教授研究团队基于前期在分子印迹和糖科学分析领域的研究基础，开发了一种高性能聚唾液酸纳米分子印迹识别材料，并成功发现聚唾液酸修饰的CD56蛋白（polySia-CD56）可作为胰腺癌精准诊断的新型糖型特异性生物标志物。
研究团队利用反相微乳液限域表面分子印迹及包覆策略，通过合理设计功能单体，利用硼酸亲和、静电作用及氢键等多重协同识别机制，成功构建了一种具有优异亲和力和选择性的聚唾液酸“超强结合材料”（polySia superbinder）（图1）。该材料对聚唾液酸表现出优异的识别性能，交叉反应率低于10.1%，解离常数（Kd）达到约10-8 M，识别性能优于传统单克隆抗体。得益于这些特性，研究团队进一步将该材料开发为荧光纳米探针和亲和富集探针，实现了对不同癌症组织中聚唾液酸的特异性成像及人血清中聚唾液酸修饰蛋白的高效富集，并成功鉴定出与胰腺癌密切相关的polySia-CD56。进一步的临床样本分析表明，polySia-CD56具有良好的胰腺癌诊断性能，且与临床常用标志物CA19-9呈现互补性的表达特征，尤其能够提高部分CA19-9阴性胰腺癌患者的检出能力。通过结合机器学习手段，将polySia-CD56与CA19-9联合应用，胰腺癌诊断准确率达到94.1%，展现出良好的临床应用潜力。
本研究不仅发展了一种性能优异的人工糖质识别工具，突破了聚唾液酸精准分析的技术瓶颈，还建立了从糖质识别、组织成像到糖蛋白富集及临床标志物发现的研究策略，为基于异常糖基化修饰挖掘新型肿瘤标志物提供了新的思路和依据。
图1. 聚唾液酸“超强结合材料”的构建及其在胰腺癌糖型标志物发现与精准诊断中的应用。
该工作发表于国际著名综合性学术期刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）上。南京大学化学学院刘震教授和南京鼓楼医院医学影像科及核医学科主任医师何健为该论文的通讯作者。南京大学化学学院2024级博士生黄凌睿为该论文的第一作者。该研究得到了国家自然科学基金重点项目、国家重大科研仪器研制项目及生命分析化学国家重点实验室重点项目的资助。
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Lingrui Huang, Song Gao, Qi Li, Fang Jin, Anqi Zhang, Xiawen Lin, Yanrong Wen, Wenyan Guan, Jie Shen, Jian He,* and Zhen Liu.* A Glycan Superbinder Reveals Polysialylated-CD56 as a Precision Biomarker for Pancreatic Cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2026.
DOI: 10.1073/pnas.2611747123.
https://doi.org/10.1073/pnas.2611747123
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